Znaczenie medycyny naturalnej, w tym szczególnie fitoterapii, we współczesnej medycynie jest powszechnie znane i opisywane w licznych opracowaniach. Równie często publikowane są doniesienia dotyczące stosowania surowców roślinnych w hepatoterapii. Wątroba, główny narząd odtruwający naszego organizmu, jest nieustannie poddawana szkodliwemu działaniu różnych czynników zewnętrznych. Do najbardziej szkodliwych, prowadzących do trwałego uszkodzenia hepatocytów (marskość, żółtaczka, przewlekłe stany zapalne różnego pochodzenia), należy niewątpliwie zaliczyć postępującą chemizację życia codziennego (w tym również przyjmowanie dużych ilości substancji chemicznych w formie leków) oraz alkoholizm. Stąd też schorzenia tego organu zajmują uprzywilejowaną pozycję w szeregu chorób cywilizacyjnych. Bliższe dane, opisujące rolę wątroby w organizmie, leki roślinne (wyciągi, substancje czynne oraz preparaty lecznicze) wykorzystywane w hepatoterapii, zamieszczono w odnośnych opracowaniach (1-4).
Duże znaczenie, poza właściwościami leczniczymi, przypisuje się działaniu ochronnemu preparatów roślinnych podczas terapii lekami uszkadzającymi narządy miąższowe. Większość stosowanych obecnie leków syntetycznych wykazuje działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne. Jednoczesne podawanie wyciągów roślinnych, zawierających substancje cytoprotekcyjne, może zwiększyć aktywność terapeutyczną tych leków oraz obniżyć szkody polekowe.
Wśród doniesień piśmiennictwa, dotyczących ochronnego i leczniczego działania fitoterapeutyków na różne narządy wewnętrzne, zwłaszcza wątrobę, pojawiają się również publikacje ograniczające lub nie potwierdzające walorów terapeutycznych leku roślinnego (5, 6).
Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie danych piśmiennictwa kilku ostatnich lat (2000-2007), weryfikujących działanie farmakologiczne surowców roślinnych, stosowanych głównie jako leki lub środki wspomagające w różnych schorzeniach wątroby. Należą do nich między innymi liście karczocha zwyczajnego (Fol. Cynarae).
Karczoch zwyczajny (Cynara scolymus L. rodz. Asteraceae)
Roślina o nazwie synonimowej -–artiszok, pochodzi prawdopodobnie z Etiopii. Jest rośliną wieloletnią, wykształcającą grubą, szaro owłosioną łodygę wysoką do 2 m, zakończoną dużym kwiatostanem (głowiasty koszyczek średnicy ok. 10 cm). Dno koszyczka zmięśniałe. Kwiaty liczne, niebieskawofioletowe. Liście przyziemne (rozetowe) długości do 1 m, w zarysie szeroko-lancetowate, głęboko-ząbkowane; łodygowe stopniowo zmniejszające się ku górze, szczytowe – równowąskie długości 5-6 cm.
Roślina macierzysta występuje w stanie naturalnym w Północnej Afryce, na Wyspach Kanaryjskich, w Południowej Europie. Jest uprawiana w wielu krajach Europy (również w Polsce) i Ameryki jako roślina spożywcza (zmięśniałe kwiatostany) oraz dla potrzeb przemysłu farmaceutycznego (liście i szczytowe pędy). Surowiec leczniczy stanowią świeże lub wysuszone liście karczocha (Folium Cynarae scolymi) jak również ich przetwory w odpowiednich dawkach (1, 7, 8).
Właściwości lecznicze surowca zostały potwierdzone stosunkowo niedawno, mimo iż karczoch od wieków był stosowany w medycynie ludowej w leczeniu schorzeń wątroby oraz w zaburzeniach czynności wydzielniczej żołądka. Kliniczne i przedkliniczne badania potwierdziły terapeutyczne właściwości rośliny, szczególnie w zakresie działania żółciopędnego i żółciotwórczego (cholagogum i cholereticum), zaburzeń trawienia, w hipercholesterolemii oraz w zespole drażliwego jelita (5, 9-13).
Obecnie surowiec jest wykorzystywany do produkcji preparatów leczniczych, stosowanych w stanach zapalnych pęcherzyka żółciowego, przewodów żółciowych, w niewydolności wątroby, kamicy żółciowej oraz w zaburzeniach przemiany tłuszczowej (1).
Skład chemiczny (14-18)
W surowcu handlowym występuje mieszanina kwasów mono- i dikawoilochinowych w ilości do 1,4% (w przeliczeniu na kwas chlorogenowy), której podstawowymi składnikami są kwasy: chlorogenowy (ryc. 1), neo- i krypto-chlorogenowy oraz cynaryna (kwas 1,5-dikawoilo-chinowy) – uważana za główny związek działający. W grupie laktonów seskwiterpenowych (do 4%), którymi są pochodne gwajanolidowe o silnie gorzkim smaku, zidentyfikowano cynaropikrynę jako podstawowy składnik mieszaniny (9). Związki flawonoidowe są reprezentowane głównie przez pochodne flawonu: luteolinę i jej 7-O-glukopiranozyd (cynarozyd). Skład chemiczny surowca oparto na publikacjach Shimody i wsp. (14), Schutza i wsp. (15), Rechnera i wsp. (16), Lloracha i wsp. (17) oraz Wanga i wsp. (18).
Działanie farmakologiczne
Badaniom właściwości farmakologicznych liści karczocha zwyczajnego poświęcono wiele publikacji. We wcześniejszych badaniach na szczurach udowodniono, że alkoholowe wyciągi z liści i ziela karczocha zwiększają wydzielanie żółci o 20-40% i ułatwiają jej przepływ w drogach żółciowych, a także zmniejszają poziom lipidów i cholesterolu we krwi (5, 10, 19). Zaobserwowano przy tym, że objętość wydzielanej żółci wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki mieszaniny kwasów kawoilochinowych, głównie izomerów kwasu chlorogenowego.
Właściwości choleretyczne surowca zostały udokumentowane zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i na pacjentach skarżących się na niespecyficzne zaburzenia trawienne.
Wyciągi z liści podawane szczurom po częściowej hepatektomii powodowały regenerację wątroby (przyrost wagi oraz podwyższenie biosyntezy białka). Wodno-alkoholowy wyciąg z liści karczocha, zawierający ok. 46% pochodnych kawoilochinowych, podany szczurom dootrzewnowo, powodował obniżenie poziomu glicerydów o 33%, a cholesterolu o 45%.
Gebhardt (5, 13) wykazał, że ekstrakty z surowca hamują biosyntezę cholesterolu wątrobowego u szczurów. Zauważył przy tym, że najwyższą aktywność hamującą wykazuje luteolina i cynarozyd, a nie cynaryna i inne pochodne kwasu chlorogenowego, dotąd uważane za podstawowe substancje działające surowca. Luteolina blokuje ponadto stymulowanie biosyntezy cholesterolu przez insulinę, co według autora wskazuje na pośredni charakter mechanizmu działania hamującego.
Ten sam autor wykazał, że wyciągi wodne z liści karczocha mają właściwości antyoksydacyjne i hepatoochronne. Badania prowadził na hodowlach hepatocytów szczurzych. Stwierdził, że efektywne stężenia wyciągów (poniżej 0,001 mg/ml) były znacznie niższe od stężeń wyciągów wykazujących aktywność cytotoksyczną (powyżej 1 mg/ml). Chociaż zawartość kwasu chlorogenowego w wyciągach z liści karczocha (0,5-1,5%) jest około 4-krotnie wyższa od zawartości flawonoidów (luteoliny i cynarozydu) to, zdaniem autora, właśnie te związki są odpowiedzialne za obserwowane działanie antyoksydacyjne, które nie zmieniało się pod wpływem temperatury, zakwaszenia, ani po trawieniu trypsyną badanych wyciągów.
W podsumowaniu autor stwierdza, że wyciągi z liści karczocha redukują biosyntezę cholesterolu wątrobowego pośrednio, w sposób korzystny fizjologicznie. Przeprowadzone badania potwierdzają zaobserwowane ostatnio u ludzi działanie hipolipemiczne badanych wyciągów (20).
Zapolska-Downar i wsp. (21) wykazali, że wodne i etanolowe wyciągi z liści karczocha hamują stres oksydacyjny, indukowany w hodowlach komórek śródbłonka i monocytach, w sposób zależny od dawki i czasu trwania eksperymentu. W oparciu o wcześniejsze dane piśmiennictwa autorzy wybrali kilka znanych mediatorów stanu zapalnego (jak TNFα, LPS) do stymulowania międzykomórkowego stresu oksydacyjnego oraz utleniony LDL (ox-LDL) do indukowania wolnych rodników tlenowych w komórkach śródbłonka i monocytach. Komórki te odgrywają istotną rolę w patogenezie miażdżycy. Autorzy stwierdzili, że 30-minutowa preinkubacja komórek nabłonka z wodnym lub etanolowym wyciągiem z liści karczocha wystarcza do wytworzenia statystycznie znamiennego efektu hamującego. Stwierdzili również, że badane wyciągi, poza właściwościami „zmiatania” wolnych rodników, wykazują właściwości ochraniające mechanizm działania antyoksydacyjnego. Przeprowadzone badania potwierdziły, że hamowanie tworzenia się wolnych rodników tlenowych nie tylko zapewnia ochronę przed ich toksycznością lecz również przeciwdziała powstawaniu ox-LDL, prawdopodobnie głównego mediatora aterogenezy. Z przeprowadzonych badań wynika, że wyciągi z liści karczocha zmniejszają ryzyko miażdżycy przez zapobieganie utlenianiu LDL oraz przez wcześniej stwierdzone hamowanie biosyntezy cholesterolu w surowicy krwi (5, 13). Według autorów uzyskane wyniki mogą być wykorzystane w badaniach zmierzających do zastosowania liści karczocha w leczeniu miażdżycy i skutków tego schorzenia.
Lupatelli i wsp. (22) badali wpływ suplementacji sokiem ze świeżych liści karczocha na gospodarkę lipidów oraz funkcje śródbłonka u pacjentów hiperlipemicznych. Dysfunkcje śródbłonka, jak wyżej, stanowią pierwsze stadium miażdżycy. U ludzi hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia prowadzą do zmniejszenia wazodilatacji i podwyższenia ekspresji rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych. Autorzy prowadzili badania z udziałem 18 umiarkowanie hiperlipemicznych pacjentów obu płci w wieku od 35-60 lat oraz 10 pacjentów dobranych pod względem wieku, płci i parametrów lipidowych (jako kontrola). Wszyscy pacjenci zostali poddani wstępnym badaniom kontrolnym, które obejmowały oznaczenie w surowicy krwi: poziomu lipidów, adhezji rozpuszczalnych cząsteczek do komórek ścian naczyń (VCAM-1; vascular cell adhesion molecule-1), międzykomórkowej adhezji cząsteczek-1 (ICAM-1; intercellular adhesion molecule-1), selektyny E oraz pomiaru wazodilatacji tętnicy ramieniowej (FMV; flow-mediated vasodilation). Po zakończeniu badań wstępnych 18 badanym pacjentom podawano preparat z karczocha w określonej dawce przez 6 tygodni. Po upływie tego czasu powtórzono te same zestawy badań kontrolnych. Uzyskane wyniki poddano ocenie.
W grupie suplementowanej sokiem z karczocha stwierdzono podwyższenie poziomu triglicerydów, obniżenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, wartości VCAM-1 i ICAM-1 oraz podwyższenie wazodilatacji FMV. U 10 pacjentów kontrolnych wyniki pierwszych dwóch oznaczeń (cholesterol całkowity i LDL) były podobne do wyników w grupie verum.W grupie kontrolnej nie odnotowano natomiast znaczących zmian w wartościach VCAM-1, ICAM-1, selektyny E i FMV. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących sok z karczocha, zmiany VCAM-1 i ICAM-1 były znacząco powiązane ze zmianami w FMV. Na tej podstawie autorzy wnioskują, że suplementacja diety preparatem z karczocha moduluje pozytywnie funkcje śródbłonka w hipercholesterolemii.
Li i wsp. (23) badali wpływ trzech preparatów otrzymanych z liści karczocha zwyczajnego: wodnego wyciągu (ALE), frakcji organicznej tego wyciągu (OSF) i pozostałości wodnej (ASF) na syntezę śródbłonkowego NO. Tlenek azotu wytwarzany przez syntezę typu śródbłonkowego (eNOS) (endothelial-type nitric oxide synthase) stanowi ważny czynnik przeciwzakrzepowy i przeciwmiażdżycowy układu naczyniowego; jest silnym wazodilatorem biorącym udział w kontrolowaniu ciśnienia krwi (24). Blokowanie jego syntezy powoduje poważne następstwa w układzie krążenia (zwężenie obwodowych naczyń krwionośnych i podwyższenie ciśnienia krwi).
Przeprowadzone przez wyżej wymienionych autorów badania wykazały, że wyciąg ALE i frakcja OSF stymulują syntezę NO w hodowlach ludzkich komórek śródbłonka naczyniowego oraz zwiększają zależną od śródbłonka wazodilatację w szczurzej aorcie. W obu doświadczeniach frakcja OSF działała silniej niż ALE, natomiast ASF nie wykazała tego działania. W celu wyjaśnienia, która grupa substancji czynnych jest odpowiedzialna za powyższe działanie, autorzy poddali analogicznym badaniom 4 podstawowe związki czynne surowca: cynarynę i kwas chlorogenowy z grupy pochodnych kawoilochinowych oraz luteolinę i jej 7-O-glukopiranozyd (cynarozyd) z grupy pochodnych flawonu. Uzyskane wyniki wykazały, że luteolina i cynarozyd podwyższały aktywność mediatora eNOS, a w konsekwencji syntezę NO, w sposób zależny od stężenia. Oba flawonoidy również podwyższały ekspresję mRNA w komórkach śródbłonka w tym procesie. Związki te występują w dużym stężeniu we frakcji OSF. W przeciwieństwie do luteoliny i cynarozydu, kwas chlorogenowy i cynaryna nie podwyższały syntezy NO, ani ekspresji mRNA, w komórkach śródbłonka w powyższych eksperymentach.
Z przeprowadzonych badań wynika, że flawonoidy liści karczocha przedstawiają grupę związków odpowiedzialnych, przynajmniej częściowo, za regulację e-NOS i właściwości ochronne układu naczyniowego oraz przeciwmiażdżycowe tego surowca.
Emendorfer i wsp. (25) przeprowadzili (in vitro) badanie działania przeciwskurczowego wyciągów metanolowych (ME) z sześciu roślin brazylijskich (w tym Cynara scolymus L.) na wyizolowanym jelicie cienkim świnki morskiej i dwunastnicy szczura. Uzyskane wyniki sugerują, że z 6 badanych roślin leczniczych jedynie dwie (w tym C. scolymus) wykazały aktywność przeciwskurczową, przy czym ME z liści karczocha okazał się najbardziej aktywnym wyciągiem w tym eksperymencie. W celu określenia substancji odpowiedzialnej za profil przeciwskurczowy ME autorzy przeprowadzili frakcjonowaną ekstrakcję tego wyciągu. Najsilniejszy efekt przeciwskurczowy w badaniach in vitro na wyizolowanym jelicie cienkim świnki morskiej, porównywalny z działaniem papaweryny, wykazała cynaropikryna wydzielona z frakcji dichlorometanu. Autorzy wnioskują, że powyższy efekt przeciwskurczowy jest prawdopodobnie spowodowany obniżeniem stężenia wapnia w mięśniu gładkim podczas działania acetylocholiny w modelowym eksperymencie in vitro (9). Wyniki badań wskazują, że cynaropikryna jest głównym związkiem odpowiedzialnym za działanie relaksacyjne na mięśnie gładkie. Przeprowadzone eksperymenty potwierdzają celowość powszechnego stosowania przetworów z karczocha w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.
Podsumowanie
Konsekwentna analiza fitochemiczna surowców roślinnych o uznanej aktywności biologicznej, powiązana z wnikliwym badaniem farmakologii i immunologii wyizolowanych substancji, umożliwia badania zależności między strukturą chemiczną a działaniem farmakologicznym. W konsekwencji rynek otrzymuje nowe leki o interesującym działaniu biologicznym.
W odpowiedzi na postawione na wstępie pytanie dotyczące oceny, na podstawie badań ostatnich lat, właściwości hepatotropowych liści karczocha zwyczajnego (Fol. Cynarae), należy uznać, że wymieniony surowiec stanowi w dalszym ciągu obiekt zainteresowania zarówno fitochemików, jak i farmakologów wielu ośrodków naukowych świata. Publikowane prace eksperymentalne oraz przeglądy wyników badań farmakologicznych i klinicznych w latach 2000-2007 potwierdzają znane działanie hepatotropowe tego surowca oraz ujawniają nowe, interesujące właściwości lecznicze wydzielonych z nich związków.
Bibliografia
1. Ożarowski A.: Wątroba – zapobieganie chorobom i leczenie sposobami naturalnymi. Portal Farmaceutyczno-Medyczny PFM.PL S.A. Copyright by PFM PL S.A. Warszawa 2006. 2. Mrozowski T.: Kamica żółciowa i metody jej leczenia. Cz. II. Wiad. Ziel. 2002, 5, 1. 3. Lutomski J., Kędzia B.: Ocena aktywności biologicznej roślin o działaniu adaptogennym. Post. Fitoter. 2000, 2, 38. 4. Ptasznik A.: Rola sylimaryny w zapobieganiu i leczeniu chorób wątroby. Post. Fitoter. 2004, 4, 189. 5. Gebhardt R.: Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke ( Cynara scolymus L.) extracts. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 1122. 6. Jacobs B.P., Dennehy C., Ramirez G. i wsp: Milk thistle for the treatment of liver disease: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 2002, 113, 506. 7. Burdzenia O.: Karczoch – rośliną leczniczą roku 2000 w Polsce. Wiad. Ziel. 2001, 3, 3. 8 Monografia: Cynarae Folium (liść karczocha). Rośliny Lecznicze w Fitoterapii. IRIPZ. Poznań 1994, 312. 9. Emendörfer F., Emendörfer F., Bellato F. i wsp.: Antispasmodic activity of fractions and cynaropicrin from Cynara scolymus on guinea-pig ileum. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 902. 10. Speroni E., Cervelatti R. i wsp.: Efficacy of different Cynara scolymus preparations on liver complaints. J. Ethnopharmacol. 2003, 86, 203. 11. Englisch W., Beckers C., Unkauf M. i wsp: Efficacy of artichoke dry extract in patients with hyperlipoproteinemia. Arzneim. Forsch. 2000, 50, 260. 12. Holtmann G., Adam B., Haag S. i wsp: Efficacy of artichoke leaf extract in the treatment of patients with functional dyspepsia: a six- week placebo-controlled, double-blind, multicentre trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, Nr 11-12, 1099. 13. Gebhardt R.: Inhibition of cholesterol biosynthesis in HepG2 cells by artichoke extracts is reinforced by glucosidase pretreatment. Phytoter. Res. 2002, 16, 368. 14. Shimoda H., Ninomiya K., Nishida N. i wsp: Anti-hyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke (Cynara scolymus L.); structure requirement and mode of action. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 223. 15. Schutz K., Kammerer D., Carle R., Schieber A.: Identification and quantification of caffeoylquinic acids and flavonoids from artichoke (Cynara scolymus L.) heads, juice and pomace by HPLC-DAD-ESI/MS. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 4090. 16. Rechner A.S., Pannala A.S., Rice-Evans C.A.: Caffeic acid derivatives in artichoke extract are metabolised to phenolic acids in vivo. Free Radic. Res. 2001, 35, 195. 17. Llorach R., Espin J.C., Tomas-Barberan F.A., Ferreres F.: Artichoke (Cynara scolymus L.) byproducts as a potential source of health-promoting antioxidant phenolics. J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 3458. 18. Wang M., Simon J.E., Aviles J.F. i wsp.: Analysis of antioxidative phenolic compounds in artichoke (Cynara scolymus L.). J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 601. 19. Saenz-Rodriguez T., Garcia-Gimenez D., de la Puerta Vasquez R.: Choleretic activity and biliary elimination of lipids and bile acids induced by an artichoke leaf extract in rats. Phytomed. 2002, 9, 687. 20. Pittler M.H., Thompson C.O., Ernst E.: Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolemia. Cochrane Database System Review 3, 2002, CD003335. 21. Zapolska-Downar D., Zapolski-Downar A., Naruszewicz M. i wsp: Protective properties of artichoke (Cynara scolymus) against oxidative stress induced in cultured endothelial cells and monocytes. Life Sci. 2002, 71, 2808. 22. Lupattelli G., Marchesi S., Lombardini R. i wsp: Artichoke juice improves endothelial function in hyperlipemia. Life Sci. 2004, 76, 775. 23. Li H., Xia N., Brausch I. i wsp: Flavonoids from artichoke (Cynara scolymus L.) up-regulate endothelial-type nitric-oxide synthase gene expression in human endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 926. 24. Li H., Forstermann U.: Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J. Pathol. 2000, 190, 244. 25. Emendörfer F., Emendörfer F., Bellato F. i wsp: Evaluation of the relaxant action of some Brazilian medicinal plants in isolated guinea-pig ileum and rat duodenum. J. Pharm. Pharm. Sci. 2005, 8.
Comments